Το ανθρώπινο έντερο ανανεώνεται ταχύτερα από οποιονδήποτε άλλο ιστό: κάθε λίγες ημέρες, δημιουργούνται νέα κύτταρα από εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα. Ωστόσο, καθώς μεγαλώνουμε, συσσωρεύονται επιγενετικές αλλαγές σε αυτά τα βλαστοκύτταρα. Αυτοί είναι χημικοί δείκτες στο DNA που λειτουργούν σαν διακόπτες, καθορίζοντας ποια γονίδια παραμένουν ενεργά.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Nature Aging, διεξήχθη από μια διεθνή ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Francesco Neri από το Πανεπιστήμιο του Τορίνο στην Ιταλία, και δείχνει ότι οι αλλαγές στο έντερο δεν συμβαίνουν τυχαία. Αντίθετα, ένα συγκεκριμένο μοτίβο αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της γήρανσης, το οποίο οι ερευνητές αναφέρουν ως μετατόπιση ACCA (Aging and Colon Cancer Associated: Σχετιζόμενη με τη Γήρανση και τον Καρκίνο του Παχέος Εντέρου). «Παρατηρούμε ένα επιγενετικό μοτίβο που γίνεται ολοένα και πιο εμφανές με την ηλικία», εξηγεί ο καθηγητής Neri, πρώην επικεφαλής ομάδας στο Ινστιτούτο Leibniz για τη Γήρανση – Ινστιτούτο Fritz Lipmann στην Ιένα.
Τα γονίδια που διατηρούν την ισορροπία στον υγιή ιστό επηρεάζονται ιδιαίτερα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ελέγχουν την ανανέωση του εντερικού επιθηλίου μέσω της σηματοδοτικής οδού Wnt. Οι αλλαγές που περιγράφονται ως «μετατόπιση» μπορούν να ανιχνευθούν όχι μόνο στο γερασμένο έντερο, αλλά και σε σχεδόν όλα τα δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου που εξετάστηκαν. Αυτό υποδηλώνει ότι η γήρανση των βλαστοκυττάρων δημιουργεί ένα περιβάλλον που προάγει την ανάπτυξη καρκίνου.
Συνονθύλευμα γήρανσης: Διαφορετικές περιοχές ιστού επηρεάζονται διαφορετικά
Το γεγονός ότι η μετατόπιση δεν κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλο το έντερο είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο. Κάθε εντερική κρύπτη -ένα μικρό, σωληνοειδές τμήμα του εντερικού βλεννογόνου- προέρχεται από ένα μόνο βλαστοκύτταρο. Όταν αυτό το βλαστοκύτταρο υφίσταται επιγενετικές αλλαγές, ολόκληρη η κρύπτη δέχεται αυτές τις αλλαγές.
Η Δρ. Anna Krepelova εξηγεί τη διαδικασία ως εξής: «Με την πάροδο του χρόνου, όλο και περισσότερες περιοχές με παλαιότερο επιγενετικό προφίλ αναπτύσσονται στον ιστό. Μέσω της φυσικής διαδικασίας της διαίρεσης των κρυπτών, αυτές οι περιοχές διευρύνονται συνεχώς και μπορούν να συνεχίσουν να αναπτύσσονται για πολλά χρόνια».
Αυτό εξηγεί γιατί τα έντερα των ηλικιωμένων περιέχουν ένα πραγματικό συνονθύλευμα κρυπτών που έχουν παραμείνει νέες και άλλες που έχουν γεράσει σημαντικά, και γιατί ορισμένες περιοχές είναι ιδιαίτερα ευάλωτες στην παραγωγή περισσότερων εκφυλισμένων κυττάρων, γεγονός που προάγει την ανάπτυξη του καρκίνου.
Ο μειωμένος μεταβολισμός του σιδήρου απενεργοποιεί τα συστήματα επιδιόρθωσης
Γιατί συμβαίνει αυτή η μετατόπιση; Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι τα παλαιότερα εντερικά κύτταρα απορροφούν λιγότερο σίδηρο αλλά απελευθερώνουν περισσότερο σίδηρο ταυτόχρονα. Αυτό μειώνει την ποσότητα του διαθέσιμου σιδήρου (II) στον πυρήνα του κυττάρου, ο οποίος χρησιμεύει ως συμπαράγοντας για τα ένζυμα TET (ten-eleven translocation). Αυτά τα ένζυμα κανονικά προστατεύουν από την υπερβολική μεθυλίωση του DNA, αλλά εάν το κύτταρο δεν έχει αρκετό σίδηρο, δεν μπορεί να κάνει σωστά τη δουλειά του. Οι υπερβολικές μεθυλιώσεις του DNA δεν διασπώνται πλέον.
«Όταν δεν υπάρχει αρκετός σίδηρος στα κύτταρα, παραμένουν ελαττωματικά σημάδια στο DNA. Και τα κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να αφαιρούν αυτά τα σημάδια», εξηγεί η Krepelova. Αυτό έχει ένα είδος ντόμινο φαινομένου: καθώς η δραστηριότητα TET μειώνεται, όλο και περισσότερες μεθυλιώσεις του DNA συσσωρεύονται και σημαντικά γονίδια απενεργοποιούνται. «σιωπούν». Αυτό μπορεί να επιταχύνει περαιτέρω την επιγενετική παρέκκλιση.
Η φλεγμονή και η μειωμένη σηματοδότηση Wnt επιταχύνουν τη γήρανση
Η ερευνητική ομάδα μπόρεσε επίσης να αποδείξει ότι οι ήπιες φλεγμονώδεις διεργασίες στο έντερο που σχετίζονται με τη γήρανση ενισχύουν περαιτέρω αυτόν τον μηχανισμό. Τα φλεγμονώδη σήματα μεταβάλλουν την κατανομή του σιδήρου στο κύτταρο και ασκούν πίεση στον μεταβολισμό. Ταυτόχρονα, η σηματοδότηση Wnt εξασθενεί επίσης -μια οδός σηματοδότησης που είναι σημαντική για τη διατήρηση της ενεργότητας και της λειτουργικότητας των βλαστοκυττάρων.
Αυτός ο συνδυασμός ανεπάρκειας σιδήρου, φλεγμονής και απώλειας σηματοδότησης Wnt λειτουργεί ως «επιταχυντής» της επιγενετικής παρέκκλισης. Ως αποτέλεσμα, η διαδικασία γήρανσης στο έντερο μπορεί να ξεκινήσει νωρίτερα και να εξαπλωθεί ταχύτερα από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως.
Η παρέκκλιση λόγω γήρανσης μπορεί να επηρεαστεί
Παρά την πολυπλοκότητα του μηχανισμού, η μελέτη παρέχει επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Οι ερευνητές κατάφεραν να επιβραδύνουν ή να αντιστρέψουν εν μέρει την επιγενετική παρέκκλιση σε οργανοειδείς καλλιέργειες -μικροσκοπικά εντερικά μοντέλα που αναπτύχθηκαν από εντερικά βλαστοκύτταρα- αποκαθιστώντας την εισαγωγή σιδήρου ή ενεργοποιώντας ειδικά την οδό σηματοδότησης Wnt.
Και τα δύο μέτρα οδήγησαν στην επανενεργοποίηση των ενζύμων TET και στην έναρξη της διάσπασης των μεθυλιώσεων από τα κύτταρα για άλλη μια φορά. «Αυτό σημαίνει ότι η επιγενετική γήρανση δεν χρειάζεται να είναι μια σταθερή, τελική κατάσταση», τονίζει η Krepelova. «Για πρώτη φορά, βλέπουμε ότι είναι δυνατό να τροποποιήσουμε τις παραμέτρους της γήρανσης που βρίσκονται βαθιά μέσα στον μοριακό πυρήνα του κυττάρου».
Περισσότερες πληροφορίες: Anna Krepelova et al, Iron homeostasis and cell clonality drive cancer-associated intestinal DNA methylation drift in aging, Nature Aging (2025). DOI: 10.1038/s43587-025-01021-x.
