Η μετφορμίνη είναι ένα φάρμακο πρώτης γραμμής για το διαβήτη που έχει συνταγογραφηθεί σε εκατοντάδες εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν καταλαβαίνουν πλήρως γιατί το φάρμακο αυτό είναι τόσο αποτελεσματικό στον έλεγχο της γλυκόζης. Φαίνεται όμως πως είναι αποτελεσματικό όχι μόνο στον έλεγχο της γλυκόζης αλλά και στον έλεγχο της ηπατικής φλεγμονής.
Αυτό που κάνει η μετφορμίνη είναι ότι αναστέλλει την φυσιολογική απόκριση του ήπατος που προκαλείται από την ορμόνη γλυκαγόνη η οποία αυξάνει τη γλυκόζη στο αίμα διασπώντας το γλυκογόνο. Βοηθά επίσης στη βελτίωση της κυτταρικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη που είναι η υποκείμενη βιοχημική αποτυχία στην περίπτωση του διαβήτη τύπου 2. Η μετφορμίνη έχει ορισμένες παρενέργειες αλλά σε γενικές γραμμές θεωρείται ασφαλής διότι δεν προκαλεί βλάβες σε άλλες λειτουργίες, αν και μπορεί να προκαλέσει μια αρχική γαστρεντερική δυσφορία έως ότου υπάρξει μια προσαρμογή του οργανισμού.
Ερευνητές στο Salk Institute έδειξαν τη σημασία ορισμένων ενζύμων στο σώμα για τη λειτουργία της μετφορμίνης. Πρωτεΐνες, που ρυθμίζονται από τη μετφορμίνη, ελέγχουν πτυχές της φλεγμονής σε ποντίκια. Εκτός από την αποσαφήνιση του τρόπου λειτουργίας της μετφορμίνης, η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Genes & Development, έχει σημασία για πολλές άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες.
“Αυτά τα ευρήματα μας επιτρέπουν να ανακαλύψουμε ακριβώς τι κάνει η μετφορμίνη σε μοριακό επίπεδο”, είπε ο Reuben Shaw, καθηγητής στο Salk’s Molecular and Cell Biology Laboratory και ανώτερος συγγραφέας της νέας μελέτης. “Αυτή η πιο λεπτομερής κατανόηση του φαρμάκου είναι σημαντική επειδή υπάρχει ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη στόχευση αυτών των οδών όχι μόνο για το διαβήτη, αλλά για τις ανοσολογικές ασθένειες και τον καρκίνο”.
Οι ερευνητές γνωρίζουν εδώ και 20 χρόνια ότι η μετφορμίνη ενεργοποιεί έναν μεταβολικό διακόπτη, ένα ένζυμο που ονομάζεται AMPK, το οποίο διατηρεί την ενέργεια των κυττάρων υπό χαμηλές θρεπτικές συνθήκες – το ένζυμο ενεργοποιείται επίσης με την άσκηση. Πριν από 12 χρόνια, ο Shaw ανακάλυψε ότι σε υγιή κύτταρα, το AMPK ξεκινά ένα βιοχημικό καταρράκτη αντιδράσεων ρυθμίζοντας δύο πρωτεΐνες που ονομάζονται Raptor και TSC2, οι οποίες μπλοκάρουν το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα σωματικής ανάπτυξης mTORC1. Αυτά τα ευρήματα βοηθούν στην εξήγηση της ικανότητας της μετφορμίνης να αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, μια περιοχή έρευνας που άρχισε να προκαλεί ενθουσιασμό όταν ο Shaw και άλλοι βρήκαν στις αρχές της δεκαετίας του 2000 ότι το ένζυμο AMPK επιδρά σε ένα γονίδιο που ελέγχει τον καρκίνο.
Έχουν ανακαλυφθεί πολλές πρωτεΐνες και οδοί που ρυθμίζει η μετφορμίνη, και το ερώτημα είναι ποιες είναι οι πιο σημαντικές ευεργετικές συνέπειες του φαρμάκου. Η μετφορμίνη εξετάζεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές στις Ηνωμένες Πολιτείες ως μια γενική θεραπεία κατά της γήρανσης, διότι οι επιδράσεις της είναι τόσο καλά αποδεδειγμένες σε εκατομμύρια ασθενείς. Αλλά το πόσο οι πρωτεΐνες AMPK, Raptor ή TSC2 είναι σημαντικές για τα διάφορα αποτελέσματα της μετφορμίνης είναι ελάχιστα κατανοητό.
Στη νέα μελέτη, ο Shaw και οι συνάδελφοί του αποσύνδεσαν γενετικά την κύρια πρωτεΐνη, AMPK, από άλλες πρωτεΐνες ώστε να μην μπορούν να λάβουν σήματα από την AMPK, ωστόσο μπορούσαν να λάβουν σήματα από άλλες πρωτεΐνες. Όταν τα ποντίκια έλαβαν μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά που προκαλεί διαβήτη και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη, το φάρμακο δεν είχε πλέον τις ίδιες επιδράσεις στα ηπατικά κύτταρα, υποδηλώνοντας ότι η επικοινωνία μεταξύ AMPK και mTORC1 είναι ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία της μετφορμίνης.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν πως όταν το AMPK δεν μπορούσε να επικοινωνήσει με την πρωτεΐνη Raptor ή την TSC2, η επίδραση της μετφορμίνης σε εκατοντάδες γονίδια μπλοκαρίστηκε. Μερικά από αυτά τα γονίδια σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων, βοηθώντας στην εξήγηση ορισμένων ευεργετικών επιδράσεων της μετφορμίνης. Αλλά προς έκπληξη, άλλα γονίδια σχετίζονταν με τη φλεγμονή. Τα γενετικά δεδομένα έδειξαν ότι η μετφορμίνη ενεργοποιούσε αντιφλεγμονώδεις οδούς και αυτά τα αποτελέσματα απαιτούσαν AMPK, TSC2 και Raptor.
“Δεν αναζητούσαμε κάποιο ρόλο της μετφορμίνης στη φλεγμονή, οπότε το να εμφανιστεί αυτό ήταν μια έκπληξη”, είπε η μεταδιδακτορικός συνεργάτρια του Salk και πρώτη συγγραφέας Jeanine Van Nostrand.
Τα άτομα που πάσχουν από παχυσαρκία και διαβήτη παρουσιάζουν συχνά χρόνια φλεγμονή, η οποία οδηγεί περαιτέρω σε αύξηση βάρους και άλλες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων και του εγκεφαλικού επεισοδίου. Επομένως, ο εντοπισμός ενός σημαντικού ρόλου για τη μετφορμίνη στη φλεγμονή και τη σχέση μεταξύ AMPK και mTORC1 για τον έλεγχο της γλυκόζης αποκαλύπτει ότι το φάρμακο μπορεί να θεραπεύσει μεταβολικές ασθένειες μέσω πολλαπλών βιοχημικών οδών.
Η μετφορμίνη και η άσκηση αποφέρουν παρόμοια ευεργετικά αποτελέσματα. Η έρευνα έχει δείξει ότι το AMPK βοηθά στη διαμεσολάβηση ορισμένων από τις θετικές επιδράσεις της άσκησης. “Εάν η ενεργοποίηση του ενζύμου AMPK και η απενεργοποίηση του συμπλέγματος mTORC1 είναι υπεύθυνα για ορισμένα από τα οφέλη της άσκησης, αυτό σημαίνει ότι θα μπορούσαμε να μιμηθούμε αυτά τα αποτελέσματα με νέες θεραπευτικές ουσίες”, είπε ο Shaw.
Τα νέα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ερευνητές θα πρέπει να μελετήσουν την πιθανή χρήση της μετφορμίνης στις φλεγμονώδεις ασθένειες, ιδίως εκείνες που περιλαμβάνουν φλεγμονή του ήπατος. Επίσης, τα ευρήματα υποδεικνύνουν τα AMPK, Raptor και TSC2 ως πιθανούς στόχους σε φλεγμονώδεις παθήσεις.
