Το TMAO (Ν-οξείδιο της τριμεθυλαμίνης) είναι μια μικρή οργανική ένωση που πιστεύεται ότι προκαλεί καρδιαγγειακές παθήσεις και γνωστική εξασθένιση. Παρά την επικρατούσα άποψη, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει προστατευτικό ρόλο του TMAO ειδικά όσον αφορά την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Ο φραγμός αυτός λειτουργεί ως μια προστατευτική ασπίδα, εμποδίζοντας την είσοδο δυνητικά επιβλαβών ουσιών στον εγκέφαλο.
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός
Όπως υποδηλώνει το όνομα, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι ένα εμπόδιο μεταξύ των αιμοφόρων αγγείων του εγκεφάλου (τριχοειδή) και των κυττάρων ή άλλων συστατικών που αποτελούν τον εγκεφαλικό ιστό. Παρέχει μια άμυνα έναντι παθογόνων και τοξινών που προκαλούν ασθένειες και μπορεί να υπάρχουν στο αίμα μας.
Η βασική δομή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι η “σφιχτή ενδοθηλιακή σύνδεση” (endothelial tight junction). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα επικαλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων. Στα τριχοειδή αγγεία που σχηματίζουν το φράγμα αίματος-εγκεφάλου, τα ενδοθηλιακά κύτταρα ενώνονται πολύ κοντά μεταξύ τους, σχηματίζοντας τις λεγόμενες σφιχτές συνδέσεις. Τα κενά είναι μικρά και επιτρέπουν μόνο στα μικρά μόρια, τα λιποδιαλυτά μόρια και ορισμένα αέρια να περάσουν μέσω του τριχοειδούς τοιχώματος στον εγκεφαλικό ιστό. Μερικά μεγαλύτερα μόρια, όπως η γλυκόζη, μπορούν να εισέλθουν μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς. Ο σκοπός του φραγμού είναι η προστασία από κυκλοφορούσες τοξίνες ή παθογόνα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν λοιμώξεις στον εγκέφαλο ενώ επιτρέπεται στα ζωτικά θρεπτικά συστατικά να φτάσουν στον εγκέφαλο.
Η σχέση μεταξύ του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και της γνωστικής συμπεριφοράς είναι περίπλοκη και απέχει πολύ από το να είναι πλήρως κατανοητή, αλλά είναι σαφές από μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ζώα ότι τα ελλείμματα στην ακεραιότητα του φραγμού μπορούν να ασκήσουν σημαντική επιβλαβή επίδραση στη μνήμη, τη γλώσσα και την εκτελεστική λειτουργία. Η βλάβη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι από τα πρώτα συμβάντα που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της νόσου Αλτσχάιμερ και μπορεί να επιδεινώσει τις παθολογικές διεργασίες που αποτελούν τη βάση της πάθησης. Οι στρατηγικές για την προώθηση της λειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορεί επομένως να έχουν σημαντική αξία στην προστασία του εγκεφάλου από προοδευτικές νευρολογικές ασθένειες όπως η άνοια.
Έχει βρεθεί ότι τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας που προέρχονται από τα εντερικά μικρόβια, με το βουτυρικό και το προπιονικό να δρουν για την προώθηση της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και την προστασία της εγκεφαλικής αγγείωσης. Τα λιπαρά οξέα βραχεία αλυσίδας αντιπροσωπεύουν μόνο μία από τις πολλές κατηγορίες μεταβολιτών που προέρχονται από τα εντερικά μικρόβια, με ελάχιστα γνωστά στοιχεία για το πώς αυτές και άλλες κατηγορίες μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Τι είναι το ΤΜΑΟ
Οι διαιτητικές μεθυλαμίνες, όπως η χολίνη, η φωσφατιδυλοχολίνη (λεκιθίνη), η βεταΐνη και το TMAO, είναι μια κατηγορία μορίων που έχουν λάβει σημαντική προσοχή ως ρυθμιστές της αγγειακής λειτουργίας, αν και οι μηχανισμοί που επηρεάζουν την ανθρώπινη φυσιολογία παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί. Οι προαναφερθείσες μεθυλαμίνες διασπώνται από βακτήρια, όπως είναι τα Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, σε τριμεθυλαμίνη η οποία μεταφέρεται από το έντερο μέσω της πυλαίας αγγείωσης στο ήπαρ και μετατρέπεται ταχέως σε το Ν-οξείδιο της τριμεθυλαμίνης (TMAO) από τις φλαβινικές μονοοξυγενάσες. Στη συνέχεια, το TMAO εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος, φτάνοντας σε συγκεντρώσεις πλάσματος νηστείας μεταξύ 2 και 40 μM στους ανθρώπους, πριν από την απέκκριση μέσω των ούρων. Περίπου δεκαπλάσιες χαμηλότερες είναι οι συγκεντρώσεις TMA σε σύγκριση με το TMAO στην κυκλοφορία του αίματος υπό φυσιολογικές συνθήκες.
Να σημειωθεί ότι η χολίνη, η φωσφατιδυλοχολίνη και η βεταΐνη βρίσκονται κυρίως σε ζωικές τροφές, όπως το κρέας, τον κρόκο των αυγών και τα πλήρη γαλακτοκομικά, αλλά και στα όσπρια. Το ΤΜΑΟ παράγεται επίσης από την εργοθειονίνη των μανιταριών (βρίσκεται επίσης σε κάποια κρέατα και τα όσπρια.
Η χολίνη είναι ο βασικό πρόδρομος του TMAO και βρίσκεται κυρίως στον κρόκο των αυτών και το συκώτι. Στις τροφές βρίσκεται συχνότερα ως μέρος της φωσφατιδυλοχολίνης. Φαίνεται όμως ότι το ΤΜΑΟ παράγεται κυρίως από την ελεύθερη χολίνη και όχι τόσο από την φωσφατιδυλοχολίνη. Επιπλέον, η χολίνη μπορεί να μεταβολιστεί σε βεταΐνη που με τη σειρά της, συμμετέχει στο σχηματισμό της τριμεθυλαμίνης. Η βεταΐνη προέρχεται κυρίως από τα φυτά.
Εκτός από την ενδογενή βιοσύνθεση, το TMAO μπορεί να ληφθεί απευθείας από τη διατροφή, ιδιαίτερα από ψάρια και θαλασσινά, συμβάλλοντας σημαντικά στα επίπεδα του TMAO στο πλάσμα.
Η απέκκριση μέσω των ούρων είναι η κύρια οδός (κατά 95%) για την αποβολή του TMAO από τη συστηματική κυκλοφορία. Εκτός από την ουρική απέκκριση, άλλες οδοί για την αποβολή του περιλαμβάνουν τα κόπρανα (4%) και την εκπνοή (λιγότερο από 1%). Με την άμεση κατάποση του TMAO, περίπου το 50% απορροφάται στην συστηματική κυκλοφορία και απεκκρίνεται στα ούρα, ενώ το υπόλοιπο 50% ανάγεται ξανά σε τριμεθυλαμίνη στο έντερο από το ένζυμο TMAO αναγωγάση.
Παρόλο που δεν υπάρχουν προς το παρόν μελέτες ειδικά σχεδιασμένες για τη μείωση των επιπέδων του TMAO μέσω της διατροφής, κλινικές μελέτες και ζωικά πειράματα έχουν δείξει ότι οι πολυφαινόλες όπως η ρεσβερατρόλη και η taurisolo μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα στο αίμα. Έχει επίσης φανεί ότι τα αντιβιοτικά μπορεί να έχουν θετικό ρόλο στη γνωστική έκπτωση -πιθανό θετικό αποτέλεσμα μπορεί να υπάρχει επίσης με τις βιταμίνες του συμπλέγματος Β και τη βιταμίνη D.
Οι πρώτες παρατηρητικές εργασίες ανέφεραν συσχέτιση μεταξύ της αθηροσκλήρωσης και των αυξημένων επιπέδων TMAO. Επίσης το ΤΜΑΟ συνδέεται με τη θρόμβωση. Η πλειονότητα των κλινικών μελετών υποδηλώνει ότι τα επίπεδα TMAO είναι αυξημένα σε άτομα με γνωστική εξασθένηση. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει σταθερά σημαντικά αυξημένα επίπεδα TMAO σε ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο -τα εγκεφαλικά αυξάνουν τον κίνδυνο για γνωστική εξασθένιση.
Η γλουταθειόνη, ένα βασικό αντιοξειδωτικό που είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση της ενδοκυτταρικής οξειδοαναγωγικής ομοιόστασης, παίζει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας όλων των κυττάρων. Μια ερευνητική ομάδα (Zhang Wenbo et al.) ανέφερε ότι η εξωγενής χορήγηση TMAO μειώνει τα επίπεδα της γλουταθειόνης στον εγκέφαλο. Ευρήματα υποδηλώνουν ότι το TMAO αυξάνει το οξειδωτικό στρες στον ιππόκαμπο, συμβάλλοντας στη γνωστική παρακμή.
Ένα αντίθετο εύρημα
Και ενώ η επικρατούσα άποψη για το TMAO είναι ότι προωθεί τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες στον εγκέφαλο, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ευεργετικό ρόλο του TMAO όσον αφορά την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Επίσης έχουν αναφερθεί και προστατευτικοί ρόλοι του TMAO σε μοντέλα τρωκτικών με υπέρταση, αθηροσκλήρωση και μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Επίσης υπάρχουν ενδείξεις ότι το ΤΜΑΟ δεν ανεβαίνει σε υψηλά επίπεδα αν τα νεφρά λειτουργούν σωστά.
Μια μελέτη το 2021 εντόπισε διαφορετικούς ρόλους για την τριμεθυλαμίνη και το TMAO σε σχέση με τη ρύθμιση της λειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού in vitro και in vivo. Τα στοιχεία αυτής της μελέτης έδειξαν ευεργετική δράση του TMAO στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό υπό φλεγμονώδεις συνθήκες. Αντιθέτως, η τριμεθυλαμίνη (άμεσο αέριο προϊόν της της χολίνης και της L-καρνιτίνης μέσω της επίδρασης των βακτηρίων του εντέρου) επηρέαζε αρνητικά τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού καθώς βρέθηκε να διακόπτει την ακεραιότητα των στενών συνδέσεων. Η τριμεθυλαμίνη έχει αρνητική επίδραση στο ενδοθήλιο ενώ το ΤΜΑΟ θετική, βρήκε η μελέτη. Αυτές οι διαφορές υποδηλώνουν ότι η μετατροπή της τριμεθυλαμίνης (αέριο) σε TMAO (σταθερό μεταβολίτη) από τον ξενιστή μπορεί να είναι ένας τρόπος αποτοξίνωσης. Το Alzheimer’s Research UK χρηματοδότησε τη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Microbiome.
Το κυκλοφορικό και αγγειακό σύστημα του εγκεφάλου εκτίθεται στο TMAO, το οποίο αλληλεπιδρά άμεσα με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Καθώς οι άνθρωποι μεγαλώνουν, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός γίνεται «διαπερατός» και διαπερνάται πιο εύκολα από αυτές τις τοξίνες. Οι ερευνητές της μελέτης διαπίστωσαν ότι το TMAO καθιστά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό λιγότερο διαπερατό. Επίσης ότι η μακροχρόνια παρουσία TMAO στη διατροφή επηρέασε θετικά τόσο την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού όσο και τη γνωστική λειτουργία σε ποντίκια.
Οι ερευνητές είπαν ότι είναι η πρώτη τέτοια επίδειξη άμεσης αλληλεπίδρασης μεταβολιτών που προέρχονται από μικρόβια με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και την προστατευτική του λειτουργία. Υποστηρίζουν ότι η εργασία τους έχει επιπτώσεις για τις διατροφικές παρεμβάσεις στους ανθρώπους που στοχεύουν στη σύνδεση εντέρου-εγκεφάλου για να βελτιώσουν ενδεχομένως τη γνωστική λειτουργία.
«Αυτή η εργασία είναι ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός για την καλύτερη κατανόηση του πώς η διατροφή μας θα μπορούσε να επηρεάσει θετικά τη γνωστική λειτουργία και την υγιή γήρανση», δήλωσε η ερευνήτρια καθηγήτρια Lesley Hoyles, μικροβιολόγος στο Nottingham Trent και στη Σχολή Επιστημών και Τεχνολογίας του Πανεπιστημίου. Και πρόσθεσε: «Οι μεταβολίτες που παράγονται από τα μικροβιώματα προέρχονται από βακτήρια του εντέρου και έχουν πολλές επιδράσεις στο σώμα μας. Έχουμε δείξει ότι το TMAO -ένας βακτηριακός μεταβολίτης που σχετίζεται με το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου και βρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στα ψάρια και τα θαλασσινά- έχει άμεση και ευεργετική αλληλεπίδραση με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επηρεάζει τη γνωστική λειτουργία. «Αυτό ανοίγει μια σειρά από νέες εργασίες που διερευνούν τις διατροφικές παρεμβάσεις που συνδέουν το έντερο και τον εγκέφαλο».
Ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Simon McArthur, από το Ινστιτούτο Οδοντιατρικής του Πανεπιστημίου Queen Mary του Λονδίνου, δήλωσε: «Γνωρίζουμε ότι η βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου είναι χαρακτηριστικό πολλών νευρολογικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου και της άνοιας. Αναγνωρίζοντας τα βακτήρια του εντέρου ως ικανά να τροποποιήσουν την ακεραιότητα των αιμοφόρων αγγείων του εγκεφάλου, τα ευρήματά μας ανοίγουν συναρπαστικούς νέους δρόμους για προστατευτική παρέμβαση μέσω του χειρισμού της διατροφής. Γνωρίζουμε εδώ και καιρό ότι η κατανάλωση ψαριών είναι καλή για τον εγκέφαλο -τώρα μπορούμε να προσθέσουμε τα βακτήρια του εντέρου ως μια νέα πτυχή σε αυτό».
Η Δρ. Rosa Sancho, επικεφαλής έρευνας στο Alzheimer’s Research UK, δήλωσε: «Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός είναι μια σημαντική γραμμή άμυνας κατά των βλαβών και των λοιμώξεων. Κατά τη διάρκεια ασθενειών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός μπορεί να διασπαστεί, αφήνοντας τον εγκέφαλο ευάλωτο σε βλάβες.
Η κατανάλωση μιας διατροφής πλούσιας σε ψάρια και άλλα θαλασσινά, που είναι γνωστό ότι παρέχει σημαντικές ποσότητες TMAO, σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο γνωστικής εξασθένησης και προστασία από εγκεφαλοαγγειακές παθήσεις. Οι θετικές επιδράσεις έχουν σε μεγάλο βαθμό αποδοθεί στις ευεργετικές δράσεις των ωμέγα-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, αν και υπάρχουν λίγα στοιχεία ότι η άμεση συμπλήρωσή τους βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία ή τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου. Αυτή η μελέτη παρέχει στοιχεία ότι ένα άλλο συστατικό μιας διατροφής πλούσιας σε θαλασσινά, το TMAO, μπορεί έχει προστατευτικές επιδράσεις στην εγκεφαλική αγγείωση, τη λειτουργία των αστροκυττάρων και των μικρογλοιακών κυττάρων, καθώς και στη γνωστική λειτουργία. Επιπλέον, η κατανάλωση ψαριών έχει συσχετιστεί με μειωμένη φλεγμονώδη νόσο, η οποία αποδίδεται και πάλι κυρίως στα ωμέγα-3 λιπαρών οξέων.
Ενώ είναι πολύ νωρίς για να γίνει ο ισχυρισμός για έναν αντιφλεγμονώδη ρόλο σχετικά με τις διατροφικές μεθυλαμίνες, ιδιαίτερα δεδομένων των αντίθετων δράσεων του TMA και του TMAO, τα δεδομένα της μελέτης δείχνουν ότι η διεύρυνση του πεδίου των αναλύσεων των διαιτών πλούσιων σε θαλασσινά πέρα από τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα μπορεί να αξίζει τον κόπο.
Πρέπει να τονιστεί ότι οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι το ΤΜΑΟ συνδέεται με αρνητικές επιδράσεις. Ορισμένοι όμως υποστηρίζουν ότι οι επιδράσεις του TMAO μπορεί να είναι θέμα δοσολογίας. Ενώ σε χαμηλές συγκεντρώσεις το TMAO μπορεί να έχει προστατευτικές ιδιότητες (όπως ενίσχυση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού), σε υψηλότερες δοσολογίες μπορεί να εκδηλώσει τις βλαβερές του επιδράσεις (φλεγμονή, οξειδωτικό στρες). Η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στην ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και την προστασία από φλεγμονώδη πρόκληση. Αυτό μπορεί να είναι διαφορετικό από τις μελέτες που εξετάζουν τις συνολικές επιδράσεις του TMAO στις χρόνιες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Περισσότερες πληροφορίες: Lesley Hoyles et al, Regulation of blood–brain barrier integrity by microbiome-associated methylamines and cognition by trimethylamine N-oxide, Microbiome (2021). DOI: 10.1186/s40168-021-01181-z.
