Η φαρμακευτική θεραπεία του καρκίνου βρίσκεται εδώ και μια δεκαετία σε μια βαθιά μετάβαση. Από τα κλασικά κυτταροτοξικά φάρμακα, που σκοτώνουν ανεξαιρέτως όλα τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα, έχουμε περάσει σε μια νέα εποχή ανοσοθεραπείας, όπου το φάρμακο δεν επιτίθεται απευθείας στον όγκο, αλλά ενεργοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς για να τον καταπολεμήσει. Πρωτοπόρος αυτής της αλλαγής είναι το Keytruda (πεμπρολιζουμάμπη) που έχει μεταμορφώσει την πρόγνωση πολλών μορφών καρκίνου.
Το Keytruda είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, μια μεγάλη πρωτεΐνη που έχει σχεδιαστεί για να προσδένεται με εξαιρετική εκλεκτικότητα σε έναν συγκεκριμένο στόχο. Ο στόχος του είναι ο υποδοχέας PD-1 (Programmed cell death protein 1), μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ο PD-1 λειτουργεί ως «φρένο» του ανοσοποιητικού: όταν ενεργοποιείται, στέλνει σήμα στα Τ-κύτταρα να σταματήσουν να επιτίθενται, προστατεύοντας έτσι τους υγιείς ιστούς από αυτοάνοση καταστροφή. Ορισμένοι καρκίνοι, όμως, εκμεταλλεύονται αυτόν τον μηχανισμό: εκφράζουν στην επιφάνειά τους μια πρωτεΐνη που ονομάζεται PD-L1, η οποία συνδέεται με τον PD-1 και «πατάει το φρένο» στα Τ-κύτταρα, επιτρέποντας στον όγκο να διαφύγει από την ανοσολογική επίθεση.
Το Keytruda μπλοκάρει την αλληλεπίδραση PD-1/PD-L1. Με αυτόν τον τρόπο, απελευθερώνει τα Τ-κύτταρα από την αναστολή και τους επιτρέπει να αναγνωρίσουν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα. Δεν είναι το φάρμακο που σκοτώνει τον καρκίνο – είναι το φάρμακο που επιτρέπει στο σώμα να τον σκοτώσει μόνο του. Ήταν το πρώτο φάρμακο της κατηγορίας του που εγκρίθηκε, το 2014, για το προχωρημένο μελάνωμα.
Keytruda και κλασική χημειοθεραπεία
Η διαφορά τους είναι θεμελιώδης. Τα κυτταροτοξικά φάρμακα (οι κλασικές χημειοθεραπείες) είναι μικρά μόρια που εισέρχονται στα κύτταρα και διαταράσσουν τον πολλαπλασιασμό τους. Δεν μπορούν να διακρίνουν τα καρκινικά από τα υγιή κύτταρα, οπότε πλήττουν όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα: τον βλεννογόνο του γαστρεντερικού, τον μυελό των οστών, τα θυλάκια των τριχών. Αυτό εξηγεί τις γνωστές παρενέργειες: ναυτία, αλωπεκία, καταστολή του ανοσοποιητικού, κόπωση. Η ένταση των παρενεργειών περιορίζει τη δόση που μπορεί να χορηγηθεί, άρα και την αποτελεσματικότητα.
Το Keytruda, ως μεγάλη πρωτεΐνη, δεν εισέρχεται στα κύτταρα. Δρα στον εξωκυττάριο χώρο, στους υποδοχείς των ανοσοκυττάρων. Είναι εξαιρετικά εκλεκτικό και βλάπτει πολύ λιγότερο τους υγιείς ιστούς. Οι παρενέργειές του είναι διαφορετικής φύσης: δεν είναι τοξικότητα στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα, αλλά αυτοάνοσες αντιδράσεις, επειδή το ανοσοποιητικό, απελευθερωμένο από το «φρένο», μπορεί να στραφεί εναντίον υγιών οργάνων. Οι πιο συχνές είναι η θυρεοειδίτιδα (υποθυρεοειδισμός), η πνευμονίτιδα, η κολίτιδα, η ηπατίτιδα και οι δερματικές αντιδράσεις. Συνήθως είναι διαχειρίσιμες με κορτικοστεροειδή, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρές ή και απειλητικές για τη ζωή.
Σε ποιους καρκίνους χορηγείται
Από την πρώτη έγκρισή του για το μελάνωμα, το Keytruda έχει διευρύνει θεαματικά τις ενδείξεις του. Σήμερα χορηγείται — σε διάφορες γραμμές θεραπείας, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα — σε ένα ευρύ φάσμα συμπαγών όγκων και αιματολογικών κακοηθειών:
- Μελάνωμα: Προχωρημένο ή μη εξαιρέσιμο μελάνωμα, καθώς και επικουρική θεραπεία μετά από χειρουργική αφαίρεση σε στάδια IIB, IIC ή III.
- Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC): Ως πρώτης γραμμής μονοθεραπεία σε ασθενείς με υψηλή έκφραση PD-L1 (≥50%), σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο, και ως επικουρική ή νεοεπικουρική θεραπεία σε εξαιρέσιμους όγκους.
- Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (HNSCC): Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.
- Καρκίνος του μαστού: Για τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, μια ιδιαίτερα επιθετική μορφή. Στον καρκίνο του μαστού, όμως, η ιστορία αυτή έχει μια σημαντική λεπτομέρεια. Δεν αφορά όλες τις γυναίκες. Αφορά μία συγκεκριμένη, δύσκολη μορφή της νόσου, και εκεί η διαφορά που κάνει είναι πραγματικά μεγάλη. Ο καρκίνος του μαστού δεν είναι μία νόσος, είναι πολλές, ανάλογα με το μοριακό προφίλ του όγκου. Το Keytruda έχει θέση μόνο στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, δηλαδή σε όγκους χωρίς υποδοχείς οιστρογόνων, χωρίς υποδοχείς προγεστερόνης, και χωρίς υπερέκφραση HER2. Πρόκειται για το 10% έως 15% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού, αλλά είναι η πιο επιθετική μορφή, με τη μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής μέσα στα πρώτα πέντε χρόνια, και εμφανίζεται συχνότερα σε νεότερες γυναίκες και σε φορείς μετάλλαξης BRCA1. Ακριβώς επειδή η νόσος αυτή δεν έχει τους «κλασικούς» στόχους (οιστρογόνα, HER2) πάνω στους οποίους βασίζονται άλλες στοχευμένες θεραπείες, η ανοσοθεραπεία ήρθε να καλύψει ένα κενό που ήταν, μέχρι πρόσφατα, πολύ δύσκολο να κλείσει. Σε γυναίκες με πρώιμο, αλλά υψηλού κινδύνου, τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, το πρωτόκολλο συνδυάζει Keytruda με χημειοθεραπεία πριν από το χειρουργείο, και συνεχίζει με Keytruda μόνο του για μήνες μετά.
- Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, νεφροκυτταρικό καρκίνο, κλασικό λέμφωμα Hodgkin, πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα του μεσοθωρακίου, καρκίνο του στομάχου, ηπατοκυτταρικό καρκίνο, καρκίνο του ενδομητρίου, και καρκίνο της ουροδόχου κύστης.
Πρόσφατα, το EMA (Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων) ενέκρινε την επέκταση της χρήσης του Keytruda και σε εφήβους 12 ετών και άνω για προχωρημένο μελάνωμα, επικουρική θεραπεία μελανώματος σταδίων IIB/IIC/III και υποτροπιάζον κλασικό λέμφωμα Hodgkin.
Η ελληνική πραγματικότητα
Στην Ελλάδα, το Keytruda είναι διαθέσιμο μέσω του ΕΟΠΥΥ και χαρακτηρίζεται ως Φάρμακο Υψηλού Κόστους (ΦΥΚ) . Χορηγείται αποκλειστικά σε νοσοκομειακό περιβάλλον, μετά από έγκριση της αρμόδιας επιτροπής. Το 2024, ο ΕΟΠΥΥ θέσπισε κλειστό προϋπολογισμό για το σκεύασμα, συνολικού ύψους περίπου 54,7 εκατομμυρίων ευρώ για τα έτη 2024-2025, γεγονός που αντανακλά τόσο την υψηλή τιμή του φαρμάκου όσο και την προσπάθεια ελέγχου της φαρμακευτικής δαπάνης.
Ενδεικτικά, η τιμή του Keytruda στην Ελλάδα ανέρχεται σε περίπου 6.500 ευρώ για το φιαλίδιο των 4 ml (100 mg). Για τον ασθενή, ωστόσο, το κόστος καλύπτεται πλήρως από τον ΕΟΠΥΥ, εφόσον πληρούνται οι προϋποθέσεις ένδειξης. Η πρόκληση στην Ελλάδα δεν είναι το κόστος για τον ασθενή, αλλά η πρόσβαση — δηλαδή η έγκαιρη διάθεση του φαρμάκου στα νοσοκομεία και η έγκριση για τις διευρυνόμενες ενδείξεις του.
Σε κλινικές δοκιμές, το 31% των ασθενών που έλαβαν συνδυασμό Keytruda και axitinib διέκοψαν τη θεραπεία λόγω παρενεργειών, ενώ το 27% χρειάστηκε κορτικοστεροειδή σε δόση ≥40 mg ημερησίως για τη διαχείριση ανοσοεπαγόμενης αντίδρασης. Η έγκαιρη αναγνώριση και η κατάλληλη διαχείριση από έμπειρη ογκολογική ομάδα είναι κρίσιμες.
Το Keytruda δεν είναι πανάκεια. Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς σε αυτό, και η αποτελεσματικότητά του εξαρτάται από βιοδείκτες όπως η έκφραση του PD-L1. Ωστόσο, για εκείνους που ανταποκρίνονται, η διαφορά μπορεί να είναι δραματική. Στο προχωρημένο μελάνωμα, η πενταετής επιβίωση έχει αυξηθεί από λιγότερο από 10% σε περισσότερο από 55%. Σε άλλους καρκίνους, όπως ο καρκίνος των χοληφόρων, η πενταετής επιβίωση αυξήθηκε από 5% σε 16% μετά την εισαγωγή του Keytruda.
